Ordförklaringar:

Kliniska studier - steg för steg

Kliniska studier - steg för steg

Analys

Lästid 5 min

Video

Checklista

Särskilda regler

Goda exempel

Lästid 5 min

Video

Checklista

Särskilda regler

Goda exempel

Lästid 5 min

Video

Checklista

Särskilda regler

Goda exempel

När datainsamlingen är avslutad, data är rensat och databasen är låst kan analysfasen starta. Studiens utfall analyseras och resultatet jämförs med den ursprungliga frågeställningen.

För att få fram korrekt analyserade data och kunna publicera resultatet är det bra att redan under planeringsfasen konsultera en statistiker. Tidiga förberedelser är avgörande för att få fram en bra studiedesign, rätt antal studiedeltagare och rätt utvärderingsmått för att visa det du vill uppnå.

I ICH GCP-guidelines E3 (pdf, 471 kB)länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster och E9 (pdf, 284 kB)länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster finns riktlinjer för statiska principer för kliniska studier. Behandlingsstudier förväntas följa dessa riktlinjer och det rekommenderas att alla kliniska studier följer riktlinjerna efter bästa förmåga.

Statistisk analysplan

En statistisk analysplan (SAP) som innehåller detaljerad analysbeskrivning av alla variabler ska vara utformad och klar innan databasen har låsts för en blindad studie och innan studien startar för en öppen studie. Planen ska ha ett versionsnummer och skrivas under med datum och tid av SAP författaren, prövaren och/eller sponsorn. Planen ska sparas för eventuell framtida granskning.

Analyspopulationer

I en klinisk studie ska data analyseras på flera olika analyspopulationer.

Intention-to-treat (ITT) populationen ska innehålla alla randomiserade/inkluderade individer i studien. Alla effektivitetsanalyser ska göras på ITT population. Ibland kan du behöva använda en modifierad ITT population, en så kallad "full analysis set" (FAS) population där till exempel individer som inte har någon uppföljningsdata exkluderas. I ITT analyserna analyseras studiedeltagarna enligt den behandling de blivit randomiserade till, oavsett vilken behandling de sedan fått.

Per protocol (PP) population innehåller alla individer som är randomiserade i studien och som inte har haft några allvarliga protokollavvikelser under studieperioden. PP populationen bestäms på ett clean file möte före låsningen av databasen. Alla eller ett urval av effektivitetsanalyser görs även på PP populationen för att visa hur robusta huvudresultaten i studien är. I PP analyserna analyseras studiedeltagarna enligt den behandling som studiedeltagaren faktiskt har fått.

Safety population innehåller alla individer som har fått åtminstone en dos/behandling i studien. Även i safetyanalyserna analyseras studiedeltagarna enligt den behandling som studiedeltagaren faktiskt har fått.

Ersättning (imputering) av saknade värden

Det är viktigt att i förväg specificera hur saknade värden, så kallade missing data, ska hanteras i analyserna. Några exempel på imputeringsmetoder är:

  • enkel imputering såsom mean imputation, last observation carried forward (LOCF), worst observation carried forward (WOCF)
  • stokastisk imputering, det vill säga slumpmässig imputering av ett värde baserat på en regressionsmodell innehållande patienternas bakgrundsdata
  • multipel imputering det vill säga en stokastisk imputering genomförd på minst fem samplade studier med stokastisk imputation, där resultatens variabilitet justeras genom poolning av resultat för varje enskild studie

Statistiska analyser

Den statistiska delen av protokollet och SAP:en bör specificera de analyser som ska testas och/eller de behandlingseffekter som ska beräknas för att uppfylla studiens primära mål. Den primära analysen av den primära variabeln bör skiljas tydligt från de stödjande analyserna av övriga variabler. Effektmått, variabilitetsmått och p-värde ska presenteras.

Effektmått kan till exempel vara:

  • medelvärde
  • median
  • least square (LS) mean
  • proportion
  • risk ratio (RR)
  • odds ratio (OR)
  • hazard ratio (HR)

Variabilitetsmått kan till exempel vara:

  • konfidensintervall
  • standardavvikelse
  • standarderror
  • inter-quartile-range (IQR)
  • minimum och maximum

Vid multiplicitet ska justering av typ 1-felet definieras i SAP:en. Multiplicitet kan uppstå till exempel i studier med flera primära utfallsvariabler, multipla jämförelser av behandlingar, upprepade test över tid och/eller vid preliminära-/interimsanalyser.

Justeringsanalyser

Det är viktigt att identifiera och på förhand definiera eventuella confounders och andra kovariater som huvudanalyserna ska justeras för. En confounder är en variabel som påverkar både utfalls- och prediktionsvariabeln. Du kan identifiera confounders och andra justeringsvariabler på ett strukturerat sätt genom att arbeta med directed acyclic graphs (DAGs).

Subgruppsanalyser och interaktioner

Den primära utfallsvariabeln kan vara relaterad till andra variabler i studien bortsett från studiebehandlingen. Det kan till exempel finnas relationer till ålder, kön, BMI och så vidare. I randomiserade kliniska studier är det viktigt att använda subgruppsvariabler som är uppmätta vid studiestart, det vill säga innan behandlingseffekten har börjat verka. Subgruppsanalyser är oftast av explorativ natur och bör därför definieras som sådana på ett tydligt sätt.

Sensitivitetsanalyser

För att bedöma hur stabila studieresultaten är rekommenderas vanligen att man genomför så kallade sensitivitetsanalyser, åtminstone för studiens primära endpoint. Exempel på sensitivitetsanalyser är:

  • PP populationsanalys
  • complete case analys som innehåller alla individer som har data vid alla besök i studien
  • en eller flera analyser på data där saknade värden ersätts med hjälp av olika imputeringsmetoder

Interimanalyser

Interimanalyser är analyser som görs under tiden som studien pågår och syftar till att ge en rekommendation om studien ska fortsätta eller stoppas i förtid. Eftersom genomförandet av interimanalyser påverkar tolkningen av studieresultaten är det viktigt att eventuella interimanalyser planeras noggrant redan i studieprotokollet. Dessa analyser genomförs oftast av studiens data safety and monitoring board (DSMB) som är en oberoende granskningsgrupp. Eventuell avblindning ska bevaras inom den oberoende gruppen och all personal som arbetar med studien ska förbli blind för resultaten av sådana analyser. Undvik oplanerat genomförda interimanalyser eftersom de kan påverka resultaten av din klinisk studie och försvaga förtroendet för de slutsatser som har dragits.

Analysdatabas och analysprogram

Den finala analysdatabasen och analysprogrammet bör arkiveras för eventuell framtida granskning och kontroll.

Om studiedata ska skickas till läkemedelsmyndighet i USA (FDA) eller Japan (PMDA) ska studiedatabasen vara utformad enligt CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortiumlänk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster) standardiserade format.

Utvärdera resultatet

När analysen är avslutad ska resultaten utvärderas och ett antal frågor ställas som till exempel:

  • Har den ursprungliga frågeställningen besvarats?
  • Vilka slutsatser kan man dra och vilka blir konsekvenserna?
  • Har det uppstått nya frågeställningar under processen?
  • Vilka brister fanns i de metoder som användes?
  • Fick du svar på något du inte frågade om?

Statistiska centralbyrån har en statistikguidelänk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster på sin webbplats.

Skriv en studierapport

För kliniska läkemedelsstudier krävs en detaljerad studierapport för varje enskild studie. Studierapporten ska skrivas enligt föreskrivna regulatoriska regler. Riktlinjer finns på EMA:s webbplats i ”Structure and Content of Clinical Study Reports" (pdf, 370 kB)länk till annan webbplats, öppnas i nytt fönster.

Välj regional nod för mer information och stöd

Karolinska Trial Alliance

Karolinska
Trial Alliance

Välj regional nod för mer information och stöd

Karolinska Trial Alliance

Karoliska
Trial Alliance


Att tänka på i detta steg

  • Har den ursprungliga frågeställningen besvarats?
  • Vilka slutsatser kan man dra och vilka blir konsekvenserna?
  • Har det uppstått nya frågeställningar under processen?

Kontakt

Enheten för kliniska studier

Östra Hamngatan 26

411 09 Göteborg

 

Telefon (växel): 031-757 41 75

E-post: kliniskastudier@vr.se

Kliniska Studier Sverige är ett samarbete mellan Vetenskapsrådet och Sveriges sjukvårdsregioner.